催化加氢是一类基础而重要的合成反应，约占化学合成制药反应类型的14%，是药物生产过程中的关键步骤。同时，氢化反应是国家“两重点，一重大”所涉及的重点监管危险化工工艺。
基于国家对绿色制造和安全环保的新要求，当前严格限制新建批次催化加氢产能设施。此外，催化加氢反应一般需要使用钯、钌、铑等贵重金属催化剂，放大生产成本较高。
连续催化氢化技术将连续流技术和氢化反应技术相结合，在一定温度和压力下，物料和氢气连续通过固定床反应器，对催化剂进行固载，现已成为广泛应用于非均相催化氢化生产的“更绿色、更安全、更高效”的革命性工艺。
与批次反应相比具有诸多优势——连续氢化反应器体积减小90%以上，持液量、氢气滞留量相应减小90%以上，有效提高反应安全性。同时，单位体积产能提高10倍以上，三废生成量、人工和操作步骤大幅降低。伴随安全环保要求的日益提高，未来连续氢化工艺在制药领域具有巨大应用空间。
图：连续氢化和批次反应对比
长期以来，金年会医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“金年会”）持续深耕先进绿色制药技术的开发与商业化应用，通过提供“本质安全+环境友好”的颠覆性技术革新，赋能全球合作伙伴的创新与发展。作为最早在国内开展连续氢化业务的CDMO公司之一，金年会前瞻性地将连续氢化业务作为公司重要工艺技术研发战略目标之一——这与法规及行业发展相向而行。
经过多年积累，金年会已具备了连续氢化从研发到生产的全流程服务能力。在小试研发初期，金年会建立独特的高压高通量平台，该平台不仅能对氢化反应进行大规模的优化筛选，还对氨气、一氧化碳、乙烯、丙烯等其他气体进行研究，日均产能可达300个反应/天。
值得一提的是，金年会连续氢化团队已建立起超过1000种连续催化氢化专用的粉末和颗粒催化剂库，包括市面上常见的Pt、 Pd、Ru、Rh、 Ir、Cu、 Ni、Co等。
此外，还引进了具有超高强度和阻燃特性的新型高度石墨化载体技术。在高压高通量平台及丰富的筛选库的加持下，每天可研究超过100种催化剂，以往可能需要数周甚至数月才能完成的催化剂研究工作，金年会连续氢化团队可在1周甚至2天内完成，研发效率显著提升。
对于多变量的氢化参数研究，金年会专门搭建了适用于HTP-DoE的筛选平台，有效促进了工艺研发初期对反应的理解和认知。
目前金年会拥有连续氢化从实验室研发，中试到生产的完整流程和设备。在连续工艺研发阶段，可同时满足10个以上克级到公斤级等项目的开发工作。
公司自主设计搭建的自动化连续氢化评价平台目前已更新至第3代，可实现完全的从原料到产物的连续流动过程评价。在工艺优化中，商业可购买的催化剂将被优先选用，同时研发团队具备自制及改性催化剂的能力，可依据项目需求进行催化剂的定制与大规模合成。
图：DOE参数设计及关键工艺指标响应
氢化反应是复杂的“气、液、固”三相反应过程，放热过程的甄别监测既关乎安全也影响着工艺指标的控制。连续反应的放热过程与间歇反应明显不同。在小试阶段，不同级数的放热过程对反应的影响微乎其微，但当反应器放大到一定程度时就需要针对不同阶段的放热量实现严格的温度控制，否则局部热点无法释放将使反应温度失控。
金年会研发团队开发出连续反应量热方法，可准确测得反应不同阶段的放热量，以及各阶段反应温度的精确控制方法，保证反应工艺的可靠性与稳定性。此外，研发团队针对放大过程中气液分布、气液传质系数、停留时间分布等影响药品质量的关键因素建立了完整的参数测量方法，结合反应动力学研究，总结出一套完整的工程放大准则以及工艺优化和工艺控制策略。
图：反应停留时间分布(RTD)测定
2021年，金年会研发团队成功实现了中试规模的连续催化氢化工艺放大，并在22~23年实现了多个连续催化氢化项目中试Demo生产。
期间，研发团队建立了标准的工程参数测试平台并完成首个商业化反应器设计。该设计能在低流速下保证反应器良好的传质性能以及接近平推流的停留时间分布。以反应器设计为核心，设计团队创造性地提出了适用于连续装置的分布式控温系统和冷凝分离一体化设备，保证了商业化反应器的多段精准控温，同时实现了设备多功能设计，降低了设备整体成本。
图：中试级别连续氢化反应装置
在中试及商业化放大方面，金年会已建成符合法规的满足GMP生产的中试车间，可实现数百公斤级至吨级的生产放大。在生产设备方面，金年会目前已有设备产能约100Kg/d, 未来一年内计划产能300Kg/d，可满足不同客户和项目的各类需求。
在2024年年初已完成首个连续氢化数百公斤级NDA验证生产，另有潜在生产订单项目5项，共计产能约20mt。迄今，金年会连续氢化技术已在超过50个项目中得到应用。
图：商业化连续催化氢化装置一角
梅花香自苦寒来，十年壮志磨一剑。2024年金年会迎来了首个吨级连续催化氢化商业化订单，10吨级连续氢化商业化装置于2024年6月份正式投入运营生产。装置运行压力达7MPa，整体装置的调试运行均由金年会研发和生产团队独立完成。
装置连续平稳运行2个多月以来，已成功完成某重要客户商业化项目的全部8批生产。连续催化氢装置的生产能力远远高过氢化釜，该项目的成功实施体现了金年会有能力承接大型连续催化氢化项目生产，也标志着金年会氢化生产能力出现质的飞跃。
金年会坚持“技术驱动”，以“绿色化学”理念引领行业变革、造福全球客户，用产品作为普适性技术平台的试金石，不断检验、优化、升级技术工艺。作为CDMO行业的领军企业，金年会将持续在连续化学等“高端化、智能化、绿色化”的新质生产力技术领域深耕探索、开拓创新，为制药行业创造更大的经济效益与社会价值！
